非甾体类抗炎药物性肾病是怎么引起的

一、病因

传统的NSAIDs对肾脏的影响：NSAIDs抑制环氧化酶对肾脏的多种作用（cyclooxygenase，COX）、阻断肾内前列腺素（prostaglandins，PG）合成有关。PG它是花生四烯酸的衍生物，后者是由膜磷脂乙酰化产生的二十碳四烯酸。肾脏产生的PG的种类是多种多样的，主要种类包括前列环素（prostacyclin，PGI2）、血栓素（thromboxane，TXA2）及PGE2。PG合成后，在原处发挥生理作用。PGE2和PGF它最初是由肾间质细胞合成的PGI由皮质动脉和肾小球组成。PGE2和TXA也可由肾皮质肾小球合成。

2、PG对肾血流动力学的影响可包括以下几个方面：

(1)体液容量正常时，PG的合成率是非常低的，因此很难证实PG维持肾功能有什么作用？

（2）当PG系统循环通常在合成刺激增加时失去平衡。PG中和或缓冲通常用于拮抗对肾脏的影响。例如，血管紧张素Ⅱ和去甲肾上腺素(均引起血管收缩)是PGI2和PGE2合成的潜在刺激因子，PGI2和PGE2是肾血管舒张物质，能减轻血管紧张素Ⅱ引起的血管收缩效应。肾血管收缩剂与舒张剂的相互作用是动态存在的。PG释放(特别是前列环素和PGE2）在基础肾小球疾病、肾功能不全、高钙血症和血管收缩剂如血管紧张素Ⅱ随着去甲肾上腺素的作用，释放量增加。此外，当心力衰竭、肝硬化、胃肠道或肾脏盐和水流失等有效血容量不足时，释放量增加。上述条件下的血管扩张剂PG通过降低肾小球前的血管紧张，可以保护肾血流，维持肾小球过滤率（glomerularfiltrationrate，GFR），当有效血容量不足时，这一点非常重要。NSAIDs当补偿性血管舒张受阻，血管收缩占主导地位，导致肾血流下降和肾功能不全。在肾小球性疾病中，当肾小球毛细血管渗透性显著下降时，PG可维持的增加GFR。

PG许多研究表明，钠的排泄也会直接或间接影响，PG有利钠尿效应，NSAIDs一些利尿剂的利尿钠效应可以通过调节肾血管的舒缩紧张来减弱。PG它还削弱了肾脏最大限度地浓缩尿液的能力。抗利尿作用由压素和PGE调节集合管上皮细胞的拮抗作用。NSAIDs它可能会损害肾脏的排水，导致水潴留和低钠血症。PGE2和PGI2增加球旁细胞的可能性cAMP并发挥拮抗作用。肾素的作用。PG它可能对控制肾素释放的动脉压力感受器和致密斑的正常功能起着重要作用。临床应用NSAIDs低肾素、低醛固酮血症可导致钾潴留和高钾血症。PG它在肾血液循环中起着非常重要的作用，包括肾血管舒张、肾素分泌和钠水排泄。非甾体抗炎药能有效阻断PG合成会增加血管张力，抗尿钠排泄，抗肾素，抗利尿。

非诺洛芬最常见的急性间质性肾炎和肾病综合征（fenoprofen），但也可以出现在其他地方NSAIDs，不清楚发生机制。NSAIDs迟发性过敏反应似乎是一个合理的假设。但目前尚不清楚为什么没有肾小球损伤会导致肾病综合征。另一个可能的原因是，COX途径被NSAIDs抑制，导致花生四烯酸代谢物分流到脂氧化酶旁路，产生白三烯，可调节炎症，增加血管渗透性，趋化T活化淋巴细胞和嗜酸性粒细胞T肾病综合征是由细胞释放毒性淋巴因子引起的。

长期服用NSAIDs导致泌尿系肿瘤的原因尚不清楚。有人认为肾脏N-羟基化非那西丁代谢物的积累具有潜在的烷基化作用，导致恶性肿瘤。由于尿液的浓度，这些代谢物在肾髓、输尿管和膀胱中达到最高浓度，这可能是肿瘤发生在这些部位的原因。

目前尚不清楚为什么止痛药肾病患者更容易患动脉粥样硬化性血管疾病。

特异性COX-抑制剂对肾脏的影响：近年来的研究发现COX同工酶有两种COX-1和COX-2.特别阻断病理条件PG的合成，减少严重的胃肠道副反应，已研制出特异性COX-2抑制剂。以往的研究认为肾脏是生理性的PG主要原因是产生COX-1同工酶调节；然而，新的研究结果显示COX-1和COX-2均参与肾内PG的合成，COX-主要表现在肾血管、肾小球系膜细胞、皮质和髓质的集合管部位。COX-2的表达较COX-1较少，但其表达位置在维持肾功能的重要部位。例如，啮齿动物COX-2主要表现为致密斑、皮质升支粗段和髓质间质细胞，表明其在调节肾血管紧张和肾素释放、小管吸收和髓质血流方面发挥着重要作用。在人的肾皮质中，COX-2.致密斑表现水平低，主要表现在肾小球足细胞中，因此COX-2的作用也可能包括通过足细胞收缩来调节肾小球的血流动力学变化。目前还不清楚这些动物模型的数据是否适用于人类。在钠吸收减少、容量耗尽、肾动脉狭窄、活性狼疮肾炎、部分肾切除术和血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素受体抑制剂治疗中，肾皮质COX-2、而不是COX-表达上升。COX-肾脏的表现随着体内钠的衰竭和高钠饮食的增加而减少。

COX-肾脏的表达表明，这种工酶在广泛的生理和病理条件下对维持体内水和电解质的平衡起着重要作用。相反，它主要表现在血管内皮，COX-1主要对肾血流动力学调节有重要作用。需要注意的是，在正常生理条件下，有两种COX同工酶的功能交叉重叠；如前所述，在某些肾功能中更依赖于PG在生理条件下，COX-2.肾脏的表达及其作用也增加，特异性COX-抑制剂抑制肾脏PG合成也会导致肾脏副作用。因此，特异性COX-2抑制剂的肾脏副作用也可能与传统相同NSAID同样的。但对于健康的成年人，受影响COX-肾脏血流动力学调节不受影响。目前还没有COX-急性间质性肾炎和肾病综合征是由抑制剂引起的。

二、发病机制

肾脏对任何危及生命的缺血性损伤的基本反应是促进前列腺素分泌，甚至改善血管收缩，恢复肾小球血流量减少。NSAIDs这种抑制前列腺素合成药物可以阻断自身调节的补偿机制。NSAIDs急性肾衰竭的特点是快速发生(有时在用药24h一旦停药肾功能迅速恢复到基本水平。

由于前列腺素是体内重要的生物活性物质，其合成减少必然会产生一些不良反应。髓质和间质细胞主要合成PGE2.拮抗利尿激素对水的渗透性，维持局部血流。当有效血容量减少和低血钠时，肾素-血管紧张素（renin-angiotensin-aldosterone，RAA）激活系统和肾交感神经，释放抗利尿激素，增加身体对扩张血管前列腺素的依赖，如此NSAIDs，因为它抑制了前列腺素的合成，损害了肾脏的局部调节机制，肾脏灌注无法维持，可能出现水钠潴留、高钾血症等水电解质紊乱，甚至急性肾功能不全、间质性肾炎和肾乳头坏死。因此，只有在某些病理条件下或其他肾脏危险因素合并时，肾脏的血流动力学才依赖于前列腺素的调节，NSAIDs上述不良反应可能产生不良影响。这些情况包括：

肾低灌注压是由充血性心力衰竭、肝硬化、低钠、低血容量或有效血容量减少引起的。

60岁以上。

3.动脉硬化明显或肾功能下降者。

同时使用利尿剂的人。